2021.v5版非小细胞肺癌NCCN更新要点：加入KRAS基因，EGFR20外显子插入成为敏感突变

2021年6月15日

，NCCN悄然将非小细胞肺癌指南更新至第5版，距离上一版更新时隔3个多月，本次主要更新的内容，也是在意料之中，主要是基于今年5月份FDA加速批准的两个药物Amivantamab-vmjw

和Sotorasib

。概况来讲，包含2个方面（见下图）

随着KRAS药物Sotorasib和EGFR20插入突变药物Amivantamab的获批，以及写入最新版NCCN指南，对于晚期或转移性非小细胞肺癌患者可用药物越来越多，治疗前进行基因检测的意义更大，尤其是进行多基因检测，可同时检测出更多突变基因。

一、EGFR20插入药物Amivantamab

5月21日，FDA加速批准强生公司EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw)上市。

用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。也是迄今获批上市的第四款，FDA批准的第三款双抗药物。在此之前的三款双抗产品分别为Removab、Blincyto和Hemlibra。

在此之前已经获批上市的双抗药物

来源

基于2期临床试验结果优异而加速获批上市，已经司空见惯，但强生的Rybrevant双抗，居然凭借1期试验结果，获的FDA快速审批上市，颇为意外，让我们一探究竟。

靶点选择

强生选择的这两个靶点在肺癌领域都是已经验证的成药靶点，EGFR自不必说，c-Met近年来研发日渐火热。

NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路

多个文献报道，c-Met与EGFR耐药关系密切。

c-Met为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，c-MET原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增，扩增的c-Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤，促使癌细胞增殖，最终导致患者对EGFR-TKIs耐药。c-MET在一般组织中呈低表达或不表达，但在肺癌、肝癌、胰腺癌以及甲状腺癌组织中均可见c-MET的表达。

研究表明，癌细胞可通过分泌产生多类细胞因子，促使周边成纤维细胞不断分泌HGF，有些癌组织甚至可同时表达c-MET和HGF，组成正反馈循环，导致癌细胞无限生长。临床实践中发现，使用吉非替尼或厄洛替尼治疗有c-MET扩增的有耐药肿瘤细胞的患者，其疗效均不理想，而加用c-MET激酶抑制剂后疗效则会很快得到改善。

INJ-372简略介绍

所以，强生公司选择EGFR/c-Met双靶点作双抗，理论上可以靶向作用于EGFR耐药突变、MET突变和扩增的NSCLC，应用前景广阔。

具体的试验数据

根据ASCO2020大会公布的数据，全部39例可评估EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的ORR为36%，中位缓解持续时间(DOR)为10个月，中位PFS为8.3个月；既往接受过含铂化疗患者的ORR为41%（12/29），中位DOR为7个月，中位PFS为8.6个月。

ASCO2020数据披露

FDA此次批准也是基于I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的数据。

这种1期数据即获批上市，还是大适应症NSCLC，足见EGFR耐药型NSCLC市场有多急缺新型药物的破局。

二、KRASG12C药物Sotorasib

2021年5月28日，安进宣布，FDA已加速批准KRASp.G12C抑制剂sotorasib（Lumakras）上市

用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASp.G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。值得一提的是，

安进公司和百济神州已经达成合作

，将共同进行Lumakras在中国的开发工作。FDA对Lumakras的批准是基于CodeBreaK100临床试验中患者亚群的结果。这一亚群包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRASG12C突变阳性NSCLC患者。试验结果显示，接受剂量为960mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95%CI28-45），疾病控制率达到81%（95%CI73-87），中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。

KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。其中，KRASp.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌，3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRASpG12C突变（＜1%）。

有效靶向KRAS信号传导一直非常困难。一是由于RASGTP酶对核苷酸有非常高的亲和力。二是靶向KRAS在质膜上的定位也无效，因为许多代偿途径可调控这一过程。三是由于KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋，其它部分非常光滑，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋，因此，KRAS靶向疗法的研发在先前的几十年中遭遇了很大的挫折，鲜有突破进展。

2013年发表在Nature上的一篇论文使KRAS靶向药物的研发迎来了转折。加州大学旧金山分校的化学生物学家KevanShoka团队发现KRASp.G12C突变新引入的半胱氨酸很容易形成共价键，并设计出了能够不可逆地靶向KRAS的12号密码子上的半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂。使KRASp.G12C靶向药物的研发进入了全新的发展时期。

Lumakras是首个进入临床开发的KRASp.G12C抑制剂，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白（见图1），通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。使其有望成为首个获批用于治疗携带KRASG12C突变的晚期NSCLC患者的靶向治疗药物。图1.AMG510与KRASp.G12C共价结合图

在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以及《新英格兰医学杂志》上，首个靶向KRASp.G12C突变的药物AMG510临床试验最新数据公布在NSCLC患者中，Lumakras达到32.2%的客观缓解率（ORR）和88.1%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期为6.3个月（见表1，图2）。这表明Lumakras治疗提供了持久的抗肿瘤活性和积极的获益风险特征。

表1.AMG510对所有肿瘤类型的疗效

图2.NSCLC患者治疗“瀑布图”

目前Lumakras在全球已经或正在开展的临床研究，共计7项。同时在本赛道上，还有其他公司，其中Mirati的adagrasib（MRTX849）已在开展3期临床研究。